Ngày 30 tháng 5 năm 2005, Merkel giành được sự đề cử của liên minh CDU/CSU để trở nên đối thủ của Thủ tướng Gerhard Schroder của đảng SPD trong cuộc tổng tuyển cử năm 2005. Đảng của bà bắt đầu chiến dịch vận động tranh cử, dẫn trước với tỷ lệ 21% theo các cuộc thăm dò dư luận, mặc dù uy tín cá nhân của Merkel thấp hơn của thủ tướng đương nhiệm. Đã vậy, Merkel làm cho tình hình trở nên tồi tệ hơn khi hai lần lẫn lộn giữa lợi tức gộp và lợi tức ròng (gross income và net income) khi bà đem khả năng cạnh tranh của nền kinh tế làm trọng điểm cho lập trường của CDU trong một cuộc tranh luận trên truyền hình. Tuy vậy, bà giành lại lợi thế khi tuyên bố sẽ bổ nhiệm Paul Kirchhof, cựu thẩm phán tại Tòa án Hiến pháp Liên bang Đức và là một chuyên gia về chính sách tài chính, vào chức vụ bộ trưởng tài chính.

Kết quả cuộc bầu cử toàn quốc ngày 18 tháng 9 năm 2005 là bất phân thắng bại cho liên minh CDU/CSU của Merkel và đảng SPD của Schroder, với CDU/CSU dành 35,2% phiếu bầu (CDU 27,8% và CSU 7,4%) trong khi SPD chiếm 34,2%. Cả liên minh SPD-đảng Xanh và liên minh CDU/CSU với đảng Dân chủ Tự do đều không có đủ số ghế cần thiết để chiếm thế đa số tại Bundestag, nên Schroder và Merkel đều không thể tuyên bố chiến thắng. Một đại liên minh giữa CDU/CSU và SPD gặp trở ngại là cả hai đều muốn nắm giữ cho mình chức thủ tướng. Tuy nhiên, sau ba tuần lễ thương thảo, hai đảng đi đến thoả thuận theo đó Merkel sẽ là thủ tướng trong khi SPD nắm giữ 8 trong số 16 vị trí trong nội các. Thoả hiệp này được chuẩn thuận bởi hai đảng vào ngày 14 tháng 11. Merkel được bầu vào chức vụ thủ tướng bởi đa số phiếu của đại biểu (397-217) trong kỳ họp của Bundestag ngày 22 tháng 11, song có đến 51 thành viên của liên minh cầm quyền bỏ phiếu trắng hoặc phiếu chống.

Những bản tường trình chỉ ra rằng chính phủ liên hiệp sẽ theo đuổi chính sách hỗn hợp, có một số khía cạnh mâu thuẫn với lập trường chính trị của Merkel trong cương vị lãnh đạo phe đối lập và ứng cử viên thủ tướng, với chủ trương cắt giảm chi tiêu công trong khi tăng thuế giá trị gia tăng (VAT), tiền bảo hiểm xã hội và nâng mức trần của thuế lợi tức. Luật bảo vệ nhân dụng không còn có giá trị cho nhân viên trong hai năm đầu làm việc, lương hưu sẽ bị đóng băng và các khoản trợ cấp dành cho người mua nhà lần đầu sẽ bị cắt giảm. Về đối ngoại, nước Đức sẽ duy trì mối quan hệ chặt chẽ với Pháp và các quốc gia Đông Âu, nhất là Nga, sẽ tiếp tục ủng hộ Thổ Nhĩ Kỳ gia nhập Liên minh châu Âu (EU). Tuy nhiên, không chắc là Đức sẽ vận động dỡ bỏ lệnh cấm vận của EU bán vũ khí cho Trung Quốc khi nhiều lần Merkel đã bày tỏ sự chống đối về điều này.

Merkel cho biết mục tiêu chính của chính phủ là giảm tỷ lệ thất nghiệp, và chính phủ nên được đánh giá qua sự thành bại trong nỗ lực này.